开栏语

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今推出专栏第一期，走进抗生素创制与耐药性防控四川省重点实验室。

传承川抗西迁精神   接续抗生素时代使命

抗生素创制与耐药性防控四川省重点实验室的科研创新之路

“一粒药，从研发到上市，动辄十年、耗资数十亿，但它的‘有效期’可能仅仅两三年。是花大把时间和金钱造新药，还是让这粒药用得更久？”

60多年前，响应国家建设需要，上海医药工业研究院原抗菌素研究室整体西迁入川，组建四川抗菌素研究所（下简称“川抗所”），致力为国民造出好用的抗生素；如今，细菌耐药成为全球性公共卫生难题，成都大学科研人员转“攻”为“防”，聚焦抗生素创制与耐药性防控，完成了一场新的时代接力。

时代接力：从“攻”到“防” 抗生素研究从药物供给走向风险防控

“明明我每次感冒都吃这种药，为什么这次不管用了？”

“连这个药都对病人没效果，难道没有其他药可以试吗？”

“这款药才上市两年，怎么就卖不动了？”

……

药，现代医疗体系的核心支柱，是维系全民健康的基础。近年来，细菌耐药性不断加剧，成为病人、医生和药企共同面临的棘手问题：部分耐药患者面临“无药可救”的窘境，医生可选用的有效药物持续减少；旧药不断淘汰，倒逼制药企业持续投入成本研发新药……

世界卫生组织曾警示，倘若放任抗生素滥用，到2050年，全球每年将有约1000万人因细菌耐药性感染失去生命，细菌耐药已是人类医疗发展进程中不可回避的严峻问题。

谁能接住这道时代考题？

川抗所作为国内组建最早、体系最完整的专业化抗生素研究所之一，自1965年建成起便扛起了国内抗感染药物研发的重任。过去几十年间，它产出了一系列改写中国抗生素历史的成果：20世纪80年代初，俞敦年团队选育出青霉素137#、399#高产菌株并优化发酵工艺，打破国内青霉素发酵技术十年停滞的瓶颈，大幅提升青霉素产能；1996年，川抗所启动阿卡波糖研发，2002年取得新药证书，打破国外降糖药垄断，填补了国内口服降糖微生物药物空白，获国家科技进步二等奖……

作为抗生素领域的“国家队”，川抗所眼下面对的却不再是抗生素“有没有、够不够、好不好”的问题，而是“为什么药物的有效生命越来越短？”

新科研力量的加入，为这一问题带来了新的解决思路。

2013年，中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所整体并入成都大学，一年后，四川大学博士林家富加盟川抗所。此时的他和许多同样来自微生物研究方向的川抗所新人们面临一个难题：他们做的是基础研究，而川抗所一直以来大多以应用为导向，怎么才能把自己的特长融入研究所的研究方向？

他们敏锐地意识到，研发新药的路子难以走通，一味地研发新药走不出药物生产研发后细菌又不断强化的死循环，既然前端的新药研发是一条越走越窄的路，何不转向后端，研究如何延长现有药物的有效周期？

“抗生素和细菌打架，抗生素每出一招，细菌就模仿一招，久而久之都学走了，抗生素也没有新的大招可以放了。”宋涛副研究员用一个通俗的比喻解释了耐药的产生过程。细菌会不断强化自身，抗生素与细菌的博弈不可能永远保持“你强我弱”的态势。研究要求药物不仅能“攻”，也要能“防”，药物需建立起耐药屏障，有效防止细菌“躲药”。

抗生素创制与耐药性防控团队从2017年开始介入，2025年，在前身抗生素研究与再评价四川省重点实验室基础上，抗生素创制与耐药性防控四川省重点实验室建成，下设菌种资源开发、新药筛选评价、绿色智能制造、环境耐药防控四个研究中心，固定成员91人，包括科学研究人员61名，技术支撑人员24名，专职管理人员6名。林家富副研究员任实验室党支部书记。

聚焦需求：把微生物药学优势转化为环境耐药防控能力

团队围绕环境耐药风险防控开展系统研究，一方面关注耐药基因如何产生、如何发挥功能、如何在环境和微生物群落中传播；另一方面聚焦抗生素残留和耐药微生物在真实环境中的分布特征、风险场景和削减路径，推动传统抗感染药物研究优势向环境健康和公共卫生安全领域拓展。

“过去学生时代，我们学的超级细菌才那么几个，而现在已经数不胜数了”宋涛副研究员说。“超级细菌”指在临床上广泛运用抗生素后，细菌不断进化与变异后获得耐药能力的病菌。要和这样“除不尽”的耐药菌斗争，首先得“知己知彼”，对细菌的由来和特点了如指掌。

林家富副研究员

在实验室里，团队从基因溯源入手，追问耐药基因究竟从何而来。2023级药学专业硕士研究生周杨在导师宋涛的指导下开展相关研究，结合古微生物与现代微生物基因组大数据溯源分析，证实一类大环内酯类抗生素耐药基因的起源，可追溯至270万年前，远早于人类发明、使用抗生素的年代。

这项研究还首次证实，革兰氏阳性菌同样具备大环内酯酯酶（MLE）介导的大环内酯类抗生素耐药机制，打破过去“MLE仅存在于革兰氏阴性菌”的学界共识，相关成果发表在国际微生物生态学期刊The ISME Journal上。这也印证，很多耐药基因本就天然存在于自然界微生物当中，人类大量使用抗生素，只是加速了耐药基因的筛选、富集与跨物种传播。

耐药风险并非只存在于致病菌之中。多形拟杆菌是人体肠道中常见的重要共生菌，参与营养代谢、肠道稳态维持和微生态平衡。它长期定居在肠道，和形形色色的微生物比邻共存，一旦自身携带耐药基因，就存在基因横向转移传播的风险。

宋涛副研究员和2024级研究生侯章群通过基因组分析与功能验证发现，多形拟杆菌中广泛存在A类、D类β‑内酰胺酶基因，部分酶能够降解青霉素、头孢、碳青霉烯等多种临床常用抗生素，值得警惕的是，这类耐药基因并不局限在多形拟杆菌内部，还存在向其他肠道共生菌、部分条件致病菌扩散的潜力，悄无声息地削弱临床药物治疗效果。

对细菌的层层剖析，为耐药风险预警、抗生素科学管控打下研究根基。课题推进过程中，不少本、硕学生深度参与其中。得益于药学院推行的本科生导师制度，许多本科生得以早早踏入科研一线。学生从大一开始双向选择加入课题组，从刷试管、整理标本、基础培养基配制等简单实操做起，一步步积累科研经验，本、硕学生并肩作战，共同参与菌种分离、基因测序、表型验证等完整科研流程，本科生也能成为论文共同作者，真正实现科研早启蒙。

做科研，充满了不确定性。分离一株目标菌株，反复尝试几十次是家常便饭；实验方案不断调整，早已成为实验室师生的日常。熬夜处理样本、通宵整理测序数据是团队的常态。“困难常有，”林家富说，“但克服这些困难时的喜悦和趣味，也真实且持久。”

科技创新：从全省调查到菌种库建设夯实防控基础

耐药性不仅仅直接威胁人体健康，环境也因抗生素污染持续遭受冲击，进一步加剧耐药基因扩散。

“我国是抗生素生产和使用大国，每年抗生素生产量达21万t”，宋涛说，“然而生物体摄入大量抗生素类药物后，除了部分被机体代谢外，40%到90%会以原药或初级代谢产物的形式随粪便和尿液排出体外，最终进入土壤或者水体环境，诱导耐药微生物产生和耐药基因传播。”

作为应用型城市大学的科研队伍，抗生素创制与耐药性防控团队主动担当起社会服务职能，依托学科力量为政府提供风险评估、提供专业决策建议，协同企业探索绿色治理路径，从源头削减抗生素环境排放风险。

2025年夏天，团队赴全省17个市州开展环境耐药风险调查，带着学生们前往广安、南充等地区实地采样，涵盖河流域、饮用水源地、污水处理厂、抗生素企业、养殖场五大场景，覆盖327个点位，采集413份样品，获得6608个检测数据，为四川省新污染物治理和环境健康风险防控提供科技支撑。

微生物菌种库

与此同时，团队围绕环境耐药微生物资源挖掘和风险评价，分离纯化获得4180株菌，并完成全部菌株的保藏和药物敏感性评价工作，建立了四川省环境耐药微生物菌种库，目前库容量约5000株，未来还将逐年扩充。这一工作标志着团队研究已从单一污染物检测和单个耐药机制解析，进一步拓展到区域本底调查、菌株资源保藏、药敏评价和风险数据库建设，为掌握四川省环境耐药微生物本底状况、识别重点风险区域、解析耐药传播规律和支撑后续防控技术研发提供了重要基础。林家富介绍，“种库的建立一是为学院内外师生提供随用随取的研究材料，二是作为一种重要的生物资源进行储备，为后续研究打下基础，三是有助于提升学院在环保领域的影响力，推动与省内其他院校的资源共享。”

“如果能够有一种‘橡皮擦’，把散落在环境当中的抗生素残留直接清除掉，细菌缺少了抗生素的选择压力，耐药性就不会被持续诱导升高。”这是团队在科研过程中萌生的朴素构想。

不止步于理论推演，团队转向实际污染场景寻找破解办法。针对制药企业废水排放的痛点，团队自主研发了处理装置，取企业生产废水，投加酶制剂进行降解处理，在50升规模的试验体系中，仅需1小时就能将废水中抗生素含量降低90%以上。

师生实地采样

2024级药学专业硕士研究生叶欣宇对这个过程印象很深刻，“我们一群人光着臂膀在酒店里处理粪便、河水等样本，一天跑几百公里都是常事。”在随着老师们深入林间地头，探访企业工厂的过程中，叶欣宇意识到，做科研不止在实验室里看样本、“摇瓶子”，进实验室更要进天地。

走访调研之外，课题组也常常翻看学院留存的西迁大事记，回望老一辈科研人的奋斗过往。其中，胡润茂教授给林家富留下了很深的印象。上世纪六七十年代，国内放线菌研究条件十分艰苦，缺少功能完备的专业显微镜，外文资料获取困难，很多文献都要依靠词典逐字翻译啃读。就在这样简陋的条件下，他另辟蹊径摸索出琼脂切片法，开拓稀有放线菌研究。“能感受到前辈们做研究不是为了发表文章，完全发自内心的科研兴趣。”林家富说，“重要的是，他最在乎的是自己发现的东西有没有用。”

如今，“有没有用”依然是新一代川抗所人衡量研究价值的尺度。他们的身影频繁出现在为环保部门提供决策建议的咨询中，出现在宣讲合理用药的科普活动里，出现在工厂的废水处理一线上……

接续使命：为抗生素可持续使用和环境健康安全继续接力

类似可落地、有实用的科研在成大一直进行着。近年来，川抗所、药学院整合建立以新抗生素菌种保藏管理、新抗生素开发试验、病原微生物耐药及防治、抗生素创制与耐药性防控、药物制剂及装备工程技术等科研中心与实验室，不断推进科研创新，持续服务地方发展。

“科研攻关往往需要数年，乃至十年、二十年才能收获突破性的成果，但我们不能一味追逐光鲜的荣誉，就放弃这份研究事业”，林家富说。总是耕耘，偶尔结果，这份信念正在川抗所一代代科研人手中传递。

从当年西迁成都、服务国家抗感染药物事业，到今天面向抗生素残留、耐药传播和新污染物治理开展科研攻关，“川抗精神”在不同时代有着不同的任务表达，但其内核始终没有改变。那就是聚焦国家重大战略需求，面向人民生命健康，把科技创新写在服务国家、服务地方、服务产业的实践中。

当年的川抗人，为国家抗生素事业而来；今天的成都大学药学院、川抗所科研团队，正沿着这条精神脉络，将抗生素研究从药物研发延伸到环境健康和公共卫生安全，为抗生素可持续使用和环境耐药风险防控继续接力。

（采访：赛尔威娜孜、唐悦）