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【平台巡礼】抗生素研究与再评价四川省重点实验室: 为民众健康铸长城
文:旻旻   图:李佳音 王禹然   来源:新闻中心

编者按:高校科研平台建设是促进高等教育高质量、内涵式发展的重要内容,是提高人才培养质量,提升内涵建设水平,增强教育服务发展的有力抓手。学校紧扣创建特色鲜明、国内一流的总体目标,不断完善和创新科研平台管理和服务机制,加大投入,努力改善科研平台条件,为科研平台的建设和发展增加动力。新闻中心“平台巡礼”栏目,走进学校省部级及以上科研平台,带领读者一窥研究者们的“千与千寻”。今天推出第一期,走进抗生素研究与再评价四川省重点实验室。


科学家和微生物,能碰撞出怎样的火花?

微生物出题,他们解题,只为人类健康铸盾牌!

他们在与耐药菌的竞逐赛跑中,竞速奔跑!

在成大,有一群科研工作者这样展开他们的“全速跑”。


酸奶、啤酒、面包……日常稀松可见的食品,少不了微生物的参与;流感、麻疹、肺炎、水痘……病菌、细菌等微生物却也不断威胁着人类的健康。无处不有、无所不在的微生物,既与我们共生共存,也一直相互博弈。在旷日持久的较量中,科研人员就是“帐下军师”,寻找“破阵之法”。


抗结核药利福喷丁、“战糖猛将”阿卡波糖……一系列填补空白的“救命新药”,就诞生于成都大学抗生素研究与再评价四川省重点实验室。



实验室依托成都大学和四川抗菌素工业研究所(川抗所)建立,坚持“科技面向人民生命健康”的理念,紧密围绕我国对医用、兽用、农用抗生素(微生物药物)品种的重大需求,服务国民经济和医药行业产业化实践,为人民生命健康铸盾。


面向国家需求   解民所忧


上世纪60年代,建所不久的川抗所开始了对小单孢菌的研究,陈曾湘研究员领衔的研究组负责从小单孢菌中筛选新抗生素。这种菌多存在于河流、湖泊底部的淤泥之中。研究人员南北奔袭,足迹遍及祖国大地,采集了上千份土样,分离了上万个菌株,终于筛选得到产生强抗菌活性物质的小单孢菌S-190。


研究人员对S-190产生的活性物质进行了提取和纯化,在鉴别S-190活性物质的红外吸收光谱(IR)过程中,发现了其与利福霉素的IR很相似。利福霉素是一种具有广谱抗菌作用的抗生素,当时世界上仅报道诺卡氏菌能产生利福霉素,小单孢菌是完全不同的菌种类别,那么“S-190也产生利福霉素吗”?


研究人员找到利福霉素耐药菌,反复测定发现该菌对S-190活性物质果然有交叉耐药,接着又测定了其它的生物活性,发现S-190活性物质的特点与利福霉素一致。经测定核磁共振光谱,最后证实S-190菌株确实产生利福霉素S。S-190菌株最终被命名为利福霉素小单孢菌。


随后,研究人员利用S-190发酵生产的利福霉素S为原料,生产出首批抗结核新药利福平和一系列利福霉素衍生物。1988年,岑冠新研究员领衔发明的全球首创抗结核新药利福喷丁通过技术鉴定,成为同时代我国仅有的两种创新药物之一,获国家创造发明二等奖,至今仍作为一线用药造福结核病患者。


与利福喷丁一起,阿卡波糖可誉为川抗所历史上的“双峰”。


1995年,“战糖猛将”阿卡波糖正式进入中国市场。何璧梅团队在阿卡波糖产生菌筛选、菌种选育、培养基和培养条件优化、产物分离纯化和制剂研发等方面创新了系列技术,开发出的高效、低毒、价廉的糖尿病治疗药物,一举打破国外公司垄断,成为国内该品种产业化技术的唯一发源地。


由于这一贡献,使我国对阿卡波糖原料和制剂进口量大幅度减少,每年为国家节约外汇支出5000万美元以上,降低国内阿卡波糖制剂的价格约30%,大大减轻了患者经济负担,每年为国家节约30亿元左右的医保支出。2014年,“阿卡波糖原料和制剂关键技术及产业化”获国家科技进步二等奖。


回应时代考题   建设创新研究平台


长期以来,实验室在耐药菌防治基础研究、新型抗微生物药物筛选和成药性评价、微生物药物的绿色制造应用基础研究等方面,形成了长期稳定的四个研究方向:药用微生物资源及其代谢产物研究、抗生素生物催化制备工艺研究、抗生素规模化生产的工艺研究、抗生素的筛选及其安全性评价。


器官移植是器官衰竭患者的终级治疗手段,而排斥问题却是长期以来导致器官移植失败的主要原因。由褚以文、王欣荣研究员领衔的团队,面向具有重大临床需求的器官移植抗排斥药物进行研发,攻关微生物药物生产中长期存在的生产菌难以获取、发酵水平低、生产成本高、三废处理难等关键共性问题,创建了我国抗排斥微生物药物研制技术体系,实现了全产业链核心技术创新。


与华北制药集团联合攻关的抗排斥系列微生物药物产业化项目,整体技术水平达到国际先进,实现了5大临床进口药品的国产全替代,获得生产批件14件,国际注册品种4个,授权发明专利4件,国家药品标准6个,打破了国外对该领域产品和技术垄断,大幅降低了国内广大患者的用药负担,创造了显著的社会和经济效益,对引导传统的高污染发酵产业向现代生物制药绿色产业转型,有着积极示范作用。该项目荣获第15届中国药学会科学技术一等奖和2019年度河北省科技进步一等奖。


赓续光荣传统   奋跃向未来


传承川抗所的辉煌与荣光,实验室年轻一代开始了他们新的征途。


在当下,大部分抗生素筛选工作都是重复过去已有的发现,寻找新抗生素变得越来越困难,已有的抗生素也由于日益严峻的耐药性问题而困扰着医药卫生界。


“抗生素的不断被发现和使用,细菌也在不断‘反抗’进化,它进攻的矛依旧锋利,人类防御的盾却失效了”。青年研究员赵克雷说,“我们的研究不再追求杀死细菌,但要磨平它的剑尖、砍掉它的胳膊腿儿。”


赵克雷介绍的便是当下实验室的重要研究方向之一——新型抗微生物药物的筛选及其安全性评价。他长期从事慢性呼吸道感染病原菌耐药性及致病机制相关研究。多年来,为解决一直困扰慢阻肺病人等免疫功能不全患者呼吸道感染的问题,他利用新策略和新技术,致力找到一种非传统的抗耐药菌防控手段,为患者战胜病原菌高危慢性感染提供制胜武器。



耐药病原菌的反复感染定植是导致慢阻肺病人死亡的重要因素。“罪魁祸首”就是一种名为铜绿假单胞菌的病菌。它是一种临床常见的条件致病菌,具有易定植、易变异和多耐药等特点,临床治疗极为棘手。


借助分子生物学新技术方法,赵克雷团队发现了多个具有成药性的抗感染药物研发新靶点,铜绿假单胞菌如何拮抗宿主免疫、如何演化定植、如何维持种群结构等科学问题关键点的秘密终于被揭晓。


迄今,赵克雷团队构建完成病原菌群体感应抑制剂虚拟筛选平台和体内外活性筛选平台,过筛化合物上万个,发现新作用机制的先导化合物十余个。其中秀丽隐杆线虫-耐药菌感染高通量体内筛选模型,能替代小鼠感染模型用于后续机制和成药性评价的研究。


集聚高端人才   与学科深度联动


创新遏制耐药,建设健康中国,以科技赋能产业发展。实验室拥有固定研究人员59人,中青年人才占比70%,高级职称及博士占比78%。入选四川省杰出青年科技人才项目1人,四川省学术和技术带头人1人,四川省学术和技术带头人后备人选3人,英国皇家化学会高被引中国作者1人。客座人员10人,包括高端外国专家5人。


实验室由中国工程院院士甄永苏教授任学术委员会主任,上海交通大学、南开大学、四川大学、中国医学科学院医药生物技术研究所等校所企知名专家组成的学术委员会指导和参与实验室建设工作。


2017年至今,共承担35项国家及省部级科研项目,在国内外顶刊发表论文50余篇,拥有授权中国发明专利57件,荣获包括中国药学会科学技术奖、四川省科学技术进步奖在内的5项科技成果奖。



作为衔接基础研究、服务市场应用的研发机构,实验室通过“人才培养-技术创新--技术转化-平台搭建”等方式支撑成都大学药学学科建设。实验室面向校内学生,接纳本科生、研究生开展实习、研究,为提高学生科研实践能力提供平台支撑,推动科学研究与学生创新思维训练、创新能力培养的深度融合。


实验室现有实验面积约2000平方米,仪器设备原值3000余万元,下设抗生素创制、微生物药物、噬菌体药物、抗毒力药物四个研究中心,以及药用生物资源、大型仪器设备、对外技术服务三大共享平台。

  2023年03月22日 15:56  成都大学新闻网